Immunkomplex - Historie

Historie

Amerikanischer Start

Die Geschichte des Wirkkomplexes beginnt bereits vor 1940 in den USA. Damals meldete ein gewisser Norbert Fell ein US-Patent an: "Biological Product and Process of Optaining Same". Die Erfindung betraf die Präparation von Produkten, die vor allergischen Symptomen schützen sollten. In Chicago während des Meetings der American Association of Immunologists 1941 präsentierte Fell einen ersten Bericht über seine Versuche mit Histamin-Azoproteinen. Auf der Basis der damalig sehr neuen Erkenntnisse durch Landsteiner zur Spezifität von Antikörpern und durch Dale, Laidlaw und Lewis, daß Histamin aus Gewebezellen eine fundamentale Rolle bei Allergien und Anaphylaxien spielt, versuchte Fell zu untersuchen, ob er in Tieren und beim Menschen eine spezifische immunologische Reaktion gegen Histamin indizieren konnte. Daher synthetisierte er aus Histamin und Pferdeserum Komplexe, mit denen präzipitierende Antikörper gegen das Hapten Histamin in Kaninchen induziert werden konnten. Fell gelang es, mit Hühneralbumin provozierte tödliche anaphylaktische Zustände bei Meerschweinchen und Kaninchen mit seinen Histaminkomplexen zu verhindern. 1943 publizierte er seine Ergebnisse in dem Journal für Immunologie (1). 1945 wurde der Firma Parke,Davis&Company, Detroit, Mich., das Patent von Fell erteilt (2). Fell ist als Erfinder genannt. Fell war Mitarbeiter der Firma und arbeitete in den "Research and Biological Laboratories" des Unternehmens. Die Histamin-Eiweißkomplexe aus Pferdeserumglobulin und Histamin erhielten die Marke HAPAMINE® und wurden als Antigene zur Hyposensibilisierung gegenüber Histamin bei allergischen Erkrankungen therapeutisch eingesetzt (3).

Französische Entwicklung

Mitte der 40er Jahre entdeckten französische Wissenschaftler, daß Meerschweinchen vor einer tödlichen Histamin-Aerosol-Dosis durch die subkutane Applikation von menschlichem Serum gerettet werden können. R. Benda (Publikationen 1948-1951) und J.L. Parrot (Publikationen 1951-1980) veröffentlichten über mehr als 30 Jahre fast ausschließlich in französischer Sprache ihre aufsehenerregenden Untersuchungsergebnisse bei Tieren und bei Menschen (4). Sie hatten nämlich die ersten Untersuchungsergebnisse am Meerschweinchen intensiviert und festgestellt, daß der schützende Anteil in der y-Globulinfraktion des menschlichen Serums steckte. Durch differenzierte Versuche konnten sie eine Dosisabhängigkeit der Schutzwirkung der menschlichen Gammaglobuline feststellen. Sie mischten dann verschiedene Mengen Gammaglobulin mit Histamin vor der Injektion unter die Haut der Meerschweinchen. Das sehr empfindliche Verhalten der Tiere gegenüber Histamin- und auch gegenüber Serotonin-Aerosolen diente zur Evaluation der optimalen Mengenverhältnisse von Histamin und Gammaglobulin. So wurde der Wirkkomplex entwickelt, der seit 1960 in der Schweiz als Arzneimittel produziert und 1968 durch die Firma Krugmann, Hamburg, in Deutschland zur Registrierung angemeldet und bis 2006 auch hier in der ärztlichen Praxis erfolgreich angewendet wurde.

Japanische Forschung

1969 führte die Firma Nippon Zoki in Japan das Fertigarzneimittel HISTAGLOBIN® im Markt ein. Schnell wurde das Antiallergikum zum größten Umsatzträger der Firma. Nippon Zoki betreibt eine umfangreiche medizinische Forschung: sowohl vorklinisch in eigenen Forschungszentren als auch klinisch in Zusammenarbeit mit angesehenen japanischen Kliniken der Universitäten. Diese Forschungsaktivitäten haben inzwischen etliche Ergebnisse und auch Hypothesen aus den früheren französischen Untersuchungen bestätigt oder korrigiert, letzteres aber auch aufgrund der neuen Erkenntnisse in der Immunologie.

Heutiger Status

Heute wissen wir, daß Histaglobin als ein Wirkkomplex aus menschlichem Immunglobulin und Histamindihydrochlorid zwei Wirkprofile hat:

die kurzfristige Wirkung auf Mastzellen und Basophile Granulozyten: diese Wirkung reduziert die Freisetzung von Vesikeln aus den Zielzellen und bewirkt so eine schnelle Dämpfung der allergischen Symptomatik.

Die langfristige Wirkung auf die T-Helfer-Lymphozyten des Typs 2 (TH2): diese Wirkung moduliert die allergenabhängigen immunologischen Überreaktionen. Die Biosynthese der IgE (Reagine), die bei Allergikern erhöht sind und als Bindungsmittler zwischen Allergenen und Mastzellen die Histaminfreisetzung induzieren, wird reduziert. Die Akkumulation der Eosinophilen Granulozyten, die als Effektorzellen von allergeninduzierten Entzündungsabläufen erst in den letzten Jahren erkannt wurden und die für die langfristigen Gewebeschädigungen durch autoimmune Entzündungsprozesse verantwortlich sind (Etagenwechsel von der Rhinitis zum Asthma), wird ebenfalls erniedrigt.

Durch zahlreiche pharmakologische Versuche in vitro und in vivo bei verschiedenen Tieren (Maus, Ratte, Meerschweinchen) und beim Menschen sind diese Wirkprofile erarbeitet und immer wieder bestätigt worden. In jüngeren Untersuchungen wurde sogar das Immunsuppressivum Cyclosporin-A (als Sandimmun® seit ca. 15 Jahren zunächst zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen gegenüber Organtransplantaten in der Klinik eingeführt) als Positivkontrolle in zwei Tiermodellen mitgeführt. Dadurch konnte festgestellt werden, daß HISTAGLOBIN® annähernd die gleichen pharmakologischen Wirkungen besitzt wie Cyclosporin-A, allerdings nicht seine Nebenwirkungen. Inzwischen haben die Japaner nach langjährigen Experimenten am EAE-Modell mit klinischen Prüfungen zur Wirksamkeit des HISTAGLOBIN® bei der Multiplen Sklerose (MS) begonnen. MS ist eine Autoimmunerkrankung, deren Ursache man zwar bis heute nicht kennt, deren Pathogenität aber hauptsächlich durch Entzündungsprozesse bewirkt wird.

Quellen-Liste:

(1) Fell N., Rodney G., Marshall D. E.: Histamine-Protei Complexes: Synthesis and Immunologic Investigation - I. Histamine-Azoprotein, J. Immunol.47, 237-249, 1943

(2) US Patent No. 2,372,066, Patented Mar. 20, 1945, 13 Claims Biological Product and Process of Optaining Same Norbert H. Fell, Detroit, Mich., assignor to parke.Davis&Company, Detroit, Mich., a orporation of Michigan, No Drawing. Application December 23, 1940, Serial No. 371,456

(3) The Merck Index, 10. Ed. 1983

(4) Literaturliste zu Histadestal, 1993, mit mehr als 400 Berichten (kann bei der BioImmun angefordert werden)

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