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zur WirkungAutoimmunerkrankungen, die sich durch chronische Entzündungen auszeichnen, wie zum Beispiel Multiple Sklerose, Diabetes I oder rheumatoide Arthritis, können mit der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Modell zum Simulieren autoimmuner Krankheitsprozesse in verschiedenen Tierspezies, untersucht werden. Th1-Lymphozyten von immunisierten Tieren können die EAE auf gesunde Tiere übertragen. Die Th1-Lymphozyten verursachen dann in diesen gesunden Tieren eine (passive) EAE. Th2-Lymphozyten antagonisieren die Th1-Zellfunktionen auf verschiede Art und Weise. Die experimentellen Übertragungen einer EAE durch Th1- bzw. Th2-Lymphozyten aus Mäusen mit experimenteller EAE in normale Tiere oder in immundefiziente Mäuse zeigen, daß die Th1-Lymphozyten die Fähigkeit zur Induktion einer EAE tragen und an der Pathogenese der EAE wesentlich beteiligt sind. Aber auch die Th2-Zellen aus EAE-Tieren sind pathogen, sie benötigen allerdings für die Entwicklung einer EAE in transfundierten Tieren eine längere Inkubationsperiode. Die histopatho-logischen Merkmale der EAE erinnern an diejenigen allergischer Entzündungsprozesse. (Lafaille et all., 1997)
Auch bei den pathogenen Abläufen der experimentellen akuten Pankreatitis und des Diabetes Typ I spielen Th2-Lymphozyten eine aktive Rolle. Werden sie aus neugeborenen diabetischen Mäusen, in denen sie an einer unschädlichen Insulitis beteiligt sind, auf immunsupprimierte neonatale diabetische Mäuse übertragen, verursachen sie eine intensive und generalisierte Pankreatitis und Insulitis mit Inselzell-Nekrosen, Abszessen und folgendem Diabetes. Diese pathologischen Schädigungen erinnern an allergische Entzündungen und umfassen ebenso massive Infiltrationen eosinophiler Granulozyten. (Pakala et all., 1997)
Die Mastzellen in Tieren mit EAE sind durch Myelin-Basisches-Protein (MBP) und durch Neuropeptide stimulierbar. Daraus wird geschlossen, daß Mastzellen ebenfalls eine aktive Rolle in der EAE spielen. (Brenner et all., 1994; Rouleau et all., 1997).
Der Wirkkomplex HISTAGLOBIN aus Histamindihydrochlorid und Gammaglobulin, in Europa und auch in Japan als Arzneimittel mittlerweile seit mehr als 45 Jahren zur Behandlung allergischer Erkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinitis und atopische Dermatitis, erfolgreich angewandt, bewirkt eine Erniedrigung der eosinophilen Granulozyten in der Nasenschleimhaut und in peripherem Blut von behandelten Patienten mit Allergien. Dieser in mehreren Studien beim Menschen beobachteten Wirkeffekt wurde in einem Mausmodell intensiv untersucht. 50-150 mg/kg/Tag des Wirkkomplexes hemmen die allergenspezifische Akkumulation eosinophiler Granulozyten in sensibilisierten Mäusen nach intraperitonealer Provokation. Das als Positivkontrolle mitgeführte CYCLOSPORIN A reduzierte mit 100 mg/kg/Tag in der Versuchsanordnung ebenso die allergenabhängige Akkumulation der Eosinophilen wie der Wirkkomplex HISTAGLOBIN. Der Komplex wirkt dosisabhängig und zeigt seine höchste Wirkung bei einem Gewichtsverhältnis von 0,015 µg Histamindihydrochlorid und 12 mg Gammaglobulin bis zu 0,15 µg Histamindihydrochlorid und 12 mg Gammaglobulin. Er wurde sechsmal während der zwanzigtägigen Sensibilisierungsperiode den Mäusen subkutan injiziert. Die Hemmung der allergenabhängigen Akkumulation der Eosinophilen, die bekanntermaßen Gewebsschädigungen besonders am Lungenepithel verursachen und für die Langzeitschäden der allergischen Entzündungen, dem Asthma, verantwortlich gemacht werden, wurde 24 Stunden und 48 Stunden nach der Provokation mit dem Allergen gemessen und war hochsignifikant. Der Wirkkomplex hatte allerdings keine Wirkung auf die Akkumulation neutrophiler Lymphozyten. Andere Mischungen aus Serotonin mit Mausgammaglobulin oder Glutamin mit Mausgammaglobulin oder Histamindihydrochlorid mit Mausalbumin hatten keinerlei Effekt in dem gleichen Experiment. Die Einzelkomponenten des Wirkkomplexes waren ebenso unwirksam. In einem Parallelexperiment mit "nackten" Mäusen, denen die T-Lymphozyten fehlen, wurde mit dem Wirkkomplex ebenfalls keine Wirkung auf die allergenabhängige Akkumulation der eosinophilen Granulozyten beobachtet, was auf eine Wirkung des Komplexes auf die Th2-Lymphozyten hinweist. (Yoshii et all., 1995; 1997).
In einem anderen Untersuchungsmodell wurde die Antikörperbiosynthese und die zelluläre Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (DTH) gegenüber Trinitrophenyl-beladenen Schaferythrozyten (TNP-SRBC) untersucht. Die Immunisierung der Mäuse mit den TNP-SRBC erfolgte am Tag 0 intraperitoneal. Die verzögerte Reaktion konnte nach einem Challenge mit 2,4,6-Trinitrobenzensulfonsäure in die Pfoten der Tiere 14 Tage später in normalen Inzuchtmäusen gemessen werden, aber nicht in nackten Mäusen, die keine oder kaum T-Lymphozyten haben. In diesem Modell wurden verschiedene immunmodulierende Substanzen, die an den Tagen 0, 1, 2 und 3 subcutan appliziert wurden, auf ihre Wirkung geprüft. CYCLOSPORIN A oder CYCLOPHOSPHAMID hemmten beide mit 100 mg/kg/Tag vollständig sowohl die Biosynthese von anti-TNP-SRBC IgM und IgG als auch die TNP-spezifische Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ. HISTAGLOBIN mit 150 mg/kg/Tag oder PREDNISOLON mit 0,5 mg/kg/Tag hemmen die TNP-spezifische Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ. HISTAGLOBIN bewirkt eine Erhöhung der spezifischen IgM und IgG Produktion, PREDNISOLON dagegen zeigt keinen signifikanten Effekt auf die spezifische IgM und IgG Produktion. Mit LEVAMISOL (5 mg/kg/Tag) konnte keine Wirkung auf die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ und auf die spezifische IgM Biosynthese festgestellt werden. Es supprimierte nur die spezifische IgG Produktion. Diese Experimente zeigen, daß in dem hier verwendeten Modell der Wirkkomplex HISTAGLOBIN immunpharmakologisch ebenso wirkungsvoll ist wie bekannte Immunmodulatoren und Immunsuppressoren (Yoshii et all., 1996).
Es gibt etliche gleichartige oder ähnliche Reaktionabläufe bei allergischen Entzündungsprozessen (im Verlauf der allergischen Rhinitis, Kontaktdermatitis oder Bronchialasthma) und bei der Multiplen Sklerose. Daher wurde in einem Tiermodell, der Lewis-Ratte mit EAE, der Wirkkomplex HISTAGLOBIN auf suppressive Effekte bei der experimentellen autoimmunenen Enzephalomyelitis untersucht. Den Ratten wurde jeden zweiten Tag während der Immunisierungsphase von 18 Tagen oder während der Zellübertragungsperiode von 6 Tagen HISTAGLOBIN subkutan appliziert. Die Tiere wurden mit myelinbasischem Peptid (MBP 68-84) immunisiert. Die Auswirkungen der HISTAGLOBIN-Injektionen auf klinische Symptome und auf die Infiltration von Entzündungszellen in das ZNS bei aktiver und passiver EAE wurde bestimmt. Die Antikörperspiegel und der Umfang der T-Zell-Antwort auf myelinbasisches Peptid (MBP 68-84), gegen das die Ratten immunisiert waren, wurde mit ELISA, mit der Messung der Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ und anhand der Veränderungen der Gefäßpermeabilität und der Ödembildung im ZNS untersucht. HISTAGLOBIN hemmt signifikant die aktive und die passive EAE. Die suppressive Wirkung des HISTAGLOBIN auf die Pathologie bei aktiver und passiver EAE wird durch die signifikante Unterdrückung der Zellinfiltration in das Rückenmark dokumentiert. Der Wirkkomplex steigert leicht die spezifische Antikörperbildung gegen das myelinbasische Peptid, hemmt aber teilweise die MBP-spezifische Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ. Im Gegensatz zu dem suppressiven Effekt des Wirkkomplexes zeigen seine Einzelkomponenten keine Wirkungen auf die EAE. Darüber hinaus hatte eine Mischung aus Rattenalbumin und Histamin ebenfalls keine Wirkung. Die Ergebnisse zeigen, daß beide Komponenten des Wirkkomplexes HISTAGLOBIN, das Gammaglobulin und das Histaminhydrochlorid, für die suppressiven Wirkungen im EAE- Rattenmodell erforderlich sind. Die Unterdrückung der Gefäßpermeabilität und der Immunantwort auf Autoantigene im pathologischen Geschehen der EAE durch den Wirkkomplex HISTAGLOBIN konnten hier gezeigt werden. Hieraus wird gefolgert, daß HISTAGLOBIN ein wirksamer Komplex zur Behandlung der Multiplen Sklerose sein könnte. (Naiki et all., 1995)
Zusammenfassend stellt sich heute das pharmakologische Wirkspektrum des Wirkkomplexes HISTAGLOBIN (ein Komplex aus Immunglobulin und Histamindihydro-chlorid) folgendermaßen dar:
Der Komplex wirkt modulierend auf Th2-Lymphozyten und beeinflußt dadurch sowohl die Immunglobulin Biosynthese als auch einige granulozytenabhängige pathogene Prozesse. Darüber hinaus muß aber auch eine direkte Wirkung zum Beispiel auf die Mastzellen angenommen werden. In etlichen früheren Experimenten sowohl in vivo als auch ex vivo bei Tieren, bei Freiwilligen und bei Allergikern wurden Hemmeffekte kurzfristig nach Applikation des Wirkkomplexes HISTAGLOBIN beobachtet. Diese Hemmwirkungen reduzierte die provozierte Freisetzung von Histamin und anderen Kininen aus basophilen Granulozyten bzw. Mastzellen. Es wird als Hypothese angenommen, daß über die Verbrückung der Rezeptoren für Histamin und für Immun-globuline auf Granulozyten eine Veränderung der Membranpermeabilität verursacht und dadurch die Veränderung der Reaktivität der Zielzellen erreicht wird. (Loh, 1996)
Literatur: Brenner T., Soffer D., Shalit M. Levi-Schaffer F.
Mast cells in experimental allergic encephalomyelitis: Characterisation, distribution
in the CNS and in vitro activation by myelin basic protein and neuropeptides
J.Neurol.Sci. 122, 210-213, 1994
Lafaille J.J., Keere F.V., Hsu-A.L., Baron J.L., Haas W., Raine
C.S., Tonegawa S.
Myelin basic protein-specific T helper 2 (Th2) cells cause experimental autoimmune
encephalomyelitis in immunodeficient hosts rather than protect them from the
disease
J.Exp.Med. 186, 307-312, 1997
Loh W.
Pharmakologische Wirkungen von Histaglobin - Modulation der Th-Zellen und allergische
Entzündungsprozesse;
Allergologie 19, 204-206, 1996
Naiki M., Okada T., Nagaki Y., Yago H., Suehiro S.
Suppression of EAE by Histaglobin
4th Asian MS Workshop, Seoul, 4.9.1996 (Abstr.)
Pakala S.V., Kurrer M.O., Katz J.D.
T helper 2 (Th2) cells induce acute pancreatitis and diabetes in immune-compromised
nonobese diabetic (NOD) mice
J.Exp.Med. 186, 299-306, 1997
Rouleau A., Dimitriadou V., Trung-Tuong M.D., Newlands G.F.,
Miller H.R., Schwartz J.C., Garbarg M.
Mast cell specific proteases in rat brain: changes in rats with experimental
allergic encephalomyelitis
J.Neural.Transm. 104, 399-417, 1997
Yoshii H., Fukata Y., Yamamoto K., Yago H., Suehiro S., Yanagihara
Y., Okudaira H.
Inhibitory effect of histamine-added mouse gamma-globulin on eosinophil accumulation
induced by allergen in BALB/c mice
Arerugi 44, 567-570, 1995
Yoshii H., Fukata Y., Yamamoto K., Yago H., Suehiro S., Yanagihara
Y., Okudaira H.
A new assay system detecting antibody production and delayed-type hypersinsitivity
responses to trinitrophe-nyl hapten in an individual mouse
Int.J.Immunopharmacol. 18, 31-36 1996
Yoshii H., Fukata-Yamazaki Y., Yamamoto K., Yago H., Suehiro
S., Yanagihara Y., Okudaira H.
A complex of histamine/mouse gamma-globulin preferentially inhibits allergen-induced
peritoneal accumulati-on of eosinophils, but not neutrophils, in mice
J.Allergy Clin.Immunol. 100, 809-816, 1997
Friedrichsdorf, den 9. Juni 1998
Dr.rer.nat. Wolfgang Loh Dipl.Biol,
Zert.Pharm.Med., Zert.Auditor
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